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罗氏中国创新中心发表在JMC “Discovery of Naphthyridinone Derivatives as Selective PKMYT1/WEE1 Dual Inhibitors for Cancer Therapy” 报告。PKMYT1 和 WEE1 是 G2/M 期检查点关键激酶，它们分别在 T14 和 Y15 位点磷酸化 CDK1。双重抑制这两种激酶，为 G1/S 期检查点失活和高复制压力的肿瘤提供了一种治疗策略。基于之前开发的 PKMYT1 化学类型，团队设计了 1,7-萘啶酮衍生物，通过置换晶体学水分子（核心 5′-N–Asp251）并添加 7′-环氮原子来保持其理化性质。优化筛选出化合物 24，其对 PKMYT1抑制效力达到纳摩尔级（nM）和亚微摩尔级（μM）化合物 24 还表现出良好的体外 ADME 特性和早期安全性，支持其作为双重免疫检查点靶向药物用于免疫检查点缺陷型癌症的治疗。为了确保实验流程顺利，团队采用了BMG Clariostar高端酶标仪进行BRET 实验。[更多资讯，请关注进科驰安微信.]